病因
病因:卟啉(porphyrin)是合成血红素(heme)的主要物质。血红素与蛋白质结合不但可以合成血红蛋白,也可合成肌红蛋白、细胞色素以及过氧化物酶等体内代谢不可缺少的物质。卟啉主要在红骨髓和肝内合成,虽然合成的部位不同,但其合成步骤是一致的,并各自受到独立的调节。
血色素合成过程共有8个酶,不同酶缺陷可导致不同临床类型的卟啉病,目前这些酶的基因定位已基本明确(表1)。
发病机制
发病机制:血红素的合成主要分为代谢前期和代谢后期两个阶段。
1.代谢前期 此期由甘氨酸合成胆色素原。甘氨酸与琥珀酰辅酶A,在α-氨基-r-酮戊酸合成酶的催化下,合成α-氨基-r-酮戊酸(α-amino-r-ketovaleric acid,ALA)。此过程在线粒体中进行,并以磷酸吡哆醛为辅酶,所生成的ALA被运送到线粒体外的胞质内。两个分子的ALA,在
脱水酶的催化下缩合成一分子的胆色素原(porphobilinogen,PBG)。
2.代谢后期 此期由PBG合成血红素。PBG经尿卟啉原Ⅰ和卟啉原Ⅱ合成酶的作用,合成尿卟啉原Ⅰ(uroporphyrinogen Ⅰ);并可激活尿卟啉原Ⅲ共合成酶,将PBG缩合成尿卟啉原Ⅲ。尿卟啉原Ⅲ经尿卟啉Ⅲ脱羧酶的作用生成为粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ,CPGⅢ)。CPGⅢ再经粪卟啉原Ⅲ氧化酶的作用生成原卟啉原(protoporphyrinogen)。原卟啉原在原卟啉原氧化酶的作用下形成原卟啉,最后原卟啉经铁螯合酶的作用,在线粒体内合成血红素。血红素的合成可通过反馈作用来调节,即血红素合成过多时,可反过来抑制ALA合成酶的合成,使ALA合成速度减慢,此时,卟啉前身物质排出也减少。因此,ALA合成酶是限速酶,正常时含量甚少。尿卟啉原由尿排出,粪卟啉原由尿及胆汁排出,原卟啉则由粪排出,原卟啉是由四个吡咯环经亚甲桥(-CH2-)衔接起来的,亚甲桥在组织中易被氧化而使原卟啉变成卟啉。原卟啉是无色的,而卟啉可吸收可见光而变色,此即卟啉病发生皮肤变色症状的原因。
迅速死亡的病人,不论中枢或周围神经系统可无任何异常发现。
病程较慢者,周围神经可有不同程度的髓鞘脱失,伴有逆死性轴突变性(dying-back axonal degeneration)。Pathak及Asbury(1970)认为运动纤维的损害比感觉纤维严重,运动纤维的轴突变性常发展至前根,而感觉纤维变性不广泛。严重病人远端肌肉中的神经纤维完全消失,但来自肌梭的大纤维可不受损害。脊髓及脑干中的运动神经元可有逆行性改变,出现中央性尼氏体溶解。
具有精神症状的病人,大脑几无损害。此外,内脏有轻度慢性被动性充血,肾脏小管可有片状坏死。
临床表现
临床表现:卟啉病有多种分类方法,根据卟啉代谢紊乱出现的部位不同分为:①发生在骨髓的红细胞生成性卟啉病;②发生在肝脏的肝性
血卟啉病;③发生在肝或骨髓的
原卟啉病。
也有学者根据临床表现分为神经卟啉病、神经
皮肤卟啉病和
皮肤卟啉病。现将3种容易出现神经损害的卟啉病的主要临床表现分述如下。
1.
急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP) 属常染色体显性遗传,肝性
血卟啉病。多于青春期后发病。临床表现为发作性腹部绞痛伴以恶心、呕吐和
便秘,还可有肠痉挛、心率加快(通常为100~160次/min)、血压升自主神经功能障碍,1/4的患者可有癫痫发作。
腹痛最常见,其严重程度可被误诊为急腹症。其他腹部症状包括恶心,呕吐,
便秘和
腹泻。
麻痹性肠梗阻可引起
腹胀。腹部症状是由于对内脏神经的作用,同样膀胱亦可受累,可见有尿潴留,尿失禁,排尿困难和尿频。因为没有炎症,故腹部压痛和反跳痛不明显,体温正常或略高,因此,体征不如症状明显。
心动过速、高血压、出汗、烦躁不安常见,这可能是由于作用于自主神经系统及儿茶酚胺释放入血过多所致。运动神经病变常见,可出现严重
麻痹,呼吸功能不全,死亡少见。由于下丘脑的病变,不适当ADH分泌可导致水潴留和
低钠血症,可引起癫痫。高血压可持续存在,可能与肾脏受损有关。慢性肝脏异常常见,存在无法解释的肝细胞癌发病率升高。
周围神经受累时,约半数患者有感觉减退或疼痛,影响单肢或多肢,多在1周内迅速出现肌肉萎缩并发展为弛缓性
瘫痪,后者以近端和下肢为重。少数病人肢体远端感觉缺失,腱反射减弱或消失。在几天内病情可有好转,但严重肌无力可持续数月或数年,特别是延误诊治时。
脑神经常受累以第Ⅶ、Ⅹ对最为常见,第Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ对也可受累。主要表现为构音、吞咽障碍和
面肌瘫痪。此外,可出现震颤和癫痫,其他中枢神经系统症状包括精神障碍,如易激动、幻觉,还可出现抑郁及躁狂等症状。
上述症状可因服用苯巴比妥、磺胺类、氨基比林、雌激素、琥珀酰胺等药物而加重。因这些药物引起对肝血红素的需求增多,促使肝细胞色素P450合成,因而ALA合成酶增多,尿中排泄大量卟啉前体PBG及ALA。
2.变异型卟啉病(variant porphyria) 属常染色体显性遗传
肝性卟啉病,见于青春期后。
临床表现为皮肤色素沉着及对光过敏,发作性腹部绞痛及多发性周围神经病,与
急性间歇性卟啉病相似。急性发作期尿中ALA和PBG排出增多。尿及粪中粪卟啉及原卟啉也显示增多。
任何年龄均可发病,表现腹部绞痛、周围神经和精神症状,有时出现皮肤对光反应敏感,但较轻微。Kuhnel等报道53例
遗传性粪卟啉病,
腹痛、周围神经病、精神症状、心血管病和皮肤症状的出现频率分别为89%、33%、28%、25%和14%。
有些病人临床并无症状,但尿及粪中可排出大量粪卟啉。发作期尿中ALA及PBG均显著增高。
治疗
治疗:PCT是最容易治疗的卟啉症,首要的治疗方法是识别和避免促发因素。放血通常可有效地诱导临床缓解。每1~2周放掉473ml的血,通常需放血5~6次。通过放血,排掉肝脏的铁使病人处于轻微的缺铁状态。当血清铁稍低于正常时,放血术就停止,过多的放血可引起贫血。有强有力的证据证明,放血具有减少体内铁贮存的有益作用。随着治疗,尿和
血浆中的卟啉逐渐降低,和铁的降低相平行。皮肤损害逐渐改善到正常,临床缓解后,就没有必要进行放血治疗或保持低铁浓度,当疾病复发可再行放血术。避免乙醇有利于保持缓解状态。放血术后可恢复雌激素疗法,特别是绝经后的妇女,很少引起复发。
低剂量的
氯喹或
羟氯喹口服半片分别125mg或100mg,每周2次,当放血不方便时它是一种有效的方法。这些药物能从肝脏排除过多的卟啉。大剂量除去卟啉太快,可引起暂时的卟啉症恶化和损害肝脏。缓解后小剂量法可停止。
氯喹疗法的效果和放血相似。
家族性和非家族性的PCT对放血术和小剂量
氯喹的反应是一致的,但是其他类型的卟啉症并不这样,因此,在治疗前的正确诊断是重要的。
目前尚无纠正代谢缺陷的方法。应避免过度疲劳及精神激惹等诱发因素,禁用苯巴比妥、
卡马西平和大剂量地西泮等能使病情加重的药物。对有精神症状的患者可应用
氯丙嗪25~50mg, 3~4次/d。急性发作的精神症状可用100~200mg,肌内注射。
硫酸锌对肠痉挛引起的腹痛有效,必要时也可用哌替啶。
癫痫患者可用苯妥英(苯妥英钠)或小剂量
氯硝西泮。有报道静脉给予高铁血红素(hemin),通过负反馈机制使ALA及PBG合成减少,不仅能迅速改善临床症状,还可中止急性发作或预防复发。用法为4mg/(kg·d),分1~2次于10~15min内静脉推注,3~14天为1个疗程。
普萘洛尔(心得安)对治疗急性发作有效,每4小时100mg普萘洛尔(心得安)不仅能控制心率,控制高血压,而且还可缓解焦虑症状,改善病人的全身情况。患者饮食宜采用高糖类饮食,要求每天至少摄入300~400mg。由于有时合并维生素B
6缺乏,每
天可常规补充维生素B
6 100mg。此外,还应避免皮肤被日光照晒。对拟行外科手术的患者,可选用
氟烷、
氯胺酮和
阿法多龙(
安泰酮)比较安全。
预防
预防:预防卟啉病发作最重要的,应是个体化原则,包括以下几方面:
1.应对家庭成员进行筛查,以建立预防措施,发现潜在病人。
2.应避免有毒药物。
3.应避免禁食,甚至短时间饥饿(如术后或疾病间歇),在卟啉病临床缓解期的
肥胖病人饮食疗法应逐渐使体重减轻。
4.血红素治疗可预防频繁复发,但没有标准治疗方案;现在研究主张每周1次或2次血红素治疗。
5.对经常在月经前发作病人,促性腺激素释放激素类似物及小剂量雌激素替代治疗可以预防,但尚待研究。口服避孕药有时有效,但孕酮有加重卟啉病的危险。